Drug metabolism

 

 

 

 

General pathway of drug metabolism.

 

 

약물이 체내에 들어오면 다양한 metabolic enzymes의 공격을 받게 됩니다. 약물을 이물질(foreign substance)로 인식하기 때문인데, 효소들은 약물을 분해하거나 변형시켜 쉽게 배설될 수 있도록 합니다. 그래서 약물들은 어떤 형태든 metabolic reaction을 거치게 되고, 이 때 생성되는 구조를 metabolite라고 합니다. 일반적으로 대사체는 원래 약물의 활성을 잃지만, 일부 경우에선 일정 수준의 활성을 유지하기도 합니다. 드물게는 대사체가 원래 약물보다 더 강한 활성을 보일 수도 있는데 아예 다른 활성을 가져서 부작용이나 독성을 유발할 수도 있습니다. 현재는 새로운 약물이 승인되기 전에 모든 대사체를 규명하는 것이 필수 요건이고 각 대사체의 구조와 stereochemisty를 밝히고 대사체들의 activity를 실험해야 하므로 약물 대사를 고려하는 것은 새로운 약물을 설계하는 데 아주 중요한 요인입니다. 

 

약물이 극성(polar)을 띠는 경우, kidneys(신장)에 의해 빠르게 배설되지만 non-polar의 경우에는 쉽게 배설되지 않아서 이러한 약물을 극성이 큰 분자로 전환하여 쉽게 배설하는 것이 약물 대사의 목적입니다. 

 

대부분의 약물 대사 과정은 간에서 일어납니다. 간의 non-specific 효소들 중에 특히 cytochrome P450 효소는 다양한 약물에 polar 작용기를 추가할 수 있습니다. 극성 작용기가 추가되면, 약물 전체가 수용성이 커져 신장을 통과할 때 배설될 가능성이 높아집니다. 다른 예시로 특정 효소는 methyl ether의 탈메틸화를 통해서 극성인 하이드록실기를 드러낼 수 있습니다. 이러한 반응들이 Phase l 반응으로 분류되며, 일반적으로 산화(oxidation), 환원(reduction), 가수분해(hydrolysis)입니다. 대부분의 Phase I 반응은 간에서 일어나지만, 에스터 및 아미드의 가수분해와 같은 일부 반응은 장벽(gut wall), 혈장, 기타 조직에서도 일어날 수 있습니다. 

 

Phase ll 반응은 주로 간에서 일어나고 대부분 conjugation reaction입니다. [글루쿠론산(glucuronic acid), 황산(sulfate), 글리신(glycine)] 이 과정에서 Phase l 반응을 통해 도입된 작용기가 결합하는 등 conjugate를 형성하고 극성이 크게 증가되어 소변이나 담즙을 통한 배설 속도가 증가하게 됩니다. 

 

약물 개발에서 metabolite가 인체에 부작용을 일으키지 않도록 해야하며 너무 빠르게 분해되어 약효가 발생하지 않는 경우도 조심해야합니다. (metabolic stability)

 

 

 

 

 

 

 

Reference

• Medicinal Chemistry 5th ed - Graham L. Patrick
• Wang, Disha, et al. "Deep learning based drug metabolites prediction." Frontiers in Pharmacology 10 (2020): 1586.
• Ryu, Jae Yong, et al. "PredMS: a random forest model for predicting metabolic stability of drug candidates in human liver microsomes." Bioinformatics 38.2 (2022): 364-368.

 

 

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