Lipinski's Rule of Five

 

 

 

과거 신약개발에서 가장 중요하게 생각했던 것은 drug와 target protein이 active site에 강하게 결합하여 좋은 약효를 내는 drug 구조를 찾는 것이었습니다. 그러나 이렇게 찾은 drug는 약물동력학(Pharmacokinetics, PK)에 영향을 주는 물리화학 성질들을 고려하지 못하였습니다. 결국 약물의 효과는 좋았으나 실제 임상 단계에서 실패하는 경우가 많았습니다. 

 

이제는 신약개발 초기 단계부터 약물 효능과 약물의 특성 두 가지를 고려하는 경우가 훨씬 많아졌습니다. 이번에 소개드릴 리핀스키의 법칙 Lipinski's Rule of Five은 약물이 흡수되는데 필요한 물리화학적 특성을 판단할 때 사용하는 규칙입니다. 

 

 

 

Paper
Lipinski, Christopher A., et al. "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings." 
Advanced drug delivery reviews
 23.1-3 (1997): 3-25.

 

1997년에 화이자 사의 리핀스키가 그 당시 출시되었던 약물 database를 활용하여 약물들이 공통적으로 갖는 특징을 밝혀내었습니다. 

 

• No more than 5 hydrogen bond donors (수소 결합 공여자 수 5개 이하)
• No more than 10 hydrogen bond acceptors (수소 결합 수용자 수 10개 이하)
• Molecular mass less than 500 Da (분자량이 500 Da 미만)
• Partition coefficient not greater than 5 (LogP 분배계수가 5 이하)

[위 조건에서 한 가지 조건 정도만 위반 가능]

 

여기서 수소 결합의 수는 수용성과 관계가 있습니다. 수소 결합의 수가 많을수록 수용성이 증가하지만, 대신 세포막의 지질 이중막을 확산을 통해 통과하기는 어려워집니다. (위장관 상피세포의 지질 이중막을 통과하기 어려우므로 흡수가 감소한다.) 분자량은 약물의 크기와 관련이 있는데 약물의 크기가 커지면 용해도는 감소합니다. 그렇게 되면 장 상피세포 표면에 도달하는 약물 농도가 작아지게 되고 흡수도 감소합니다. LogP 값 또한 약물의 흡수에 큰 영향을 미치는데 LogP 값이 클수록 지질 용해도가 커지며, LogP 값이 줄어들수록 극성이 커지고 수용성을 가집니다. 참고로 5가지 규칙의 의미는 모든 조건 수치가 5의 배수라는 점에서 유래되었습니다.

 

 

(LogP에 대한 자세한 설명 참고 자료: https://www.ibric.org/bric/trend/bio-series.do?mode=series_view&beforeMode=latest_list&newsArticleNo=8817949&articleNo=8882721&title=%5B%EC%BB%B4%ED%93%A8%ED%84%B0%EB%A5%BC+%EC%9D%B4%EC%9A%A9%ED%95%9C+%EC%8B%A0%EC%95%BD%EA%B0%9C%EB%B0%9C+%28CADD%29%5D+%EB%B6%84%EB%B0%B0%EA%B3%84%EC%88%98+%28logP+%26+logD%29#!/list)

 

 

 

 

 

 

Chagas, Caroline Manto, Sara Moss, and Laleh Alisaraie. "Drug metabolites and their effects on the development of adverse reactions: Revisiting Lipinski’s Rule of Five." International journal of pharmaceutics 549.1-2 (2018): 133-149.

 

 

Paper
Veber, Daniel F., et al. "Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates." Journal of medicinal chemistry 45.12 (2002): 2615-2623.

 

리핀스키의 법칙에 해당 연구 이후에 두 가지 조건이 추가 되었는데 PSA (Polar Surface Area,극성 표면적)은 140 Å 이하, RB (Rotatable Bonds)은 10개 미만이어야 한다는 조건입니다. 

 

 

사실 대표적인 항암제들은 RO5가 발표되기 이전에 개발된 것들이라 이 기준을 충족하지 못하는 경우가 많습니다. (해당 내용 출처는 인용에 빨간색 글씨로 표기했습니다.) 또한, 연구는 2000년대 초반까지 이뤄진 것이기 때문에 지금의 약물들의 특성과는 조금 차이가 있을 수도 있습니다. 리핀스키 규칙을 따르면 경구 투여가 가능한 약물과 유사한 특성을 가질 가능성은 높지만 실제로는 이러한 기준만으로는 ADME 특성을 완벽하게 예측하기는 어렵습니다. 이러한 점도 잘 고려해서 신약 개발에 적용시키는 것이 중요할 것 같습니다. 

 

 

 

 

Reference

• Lipinski, Christopher A., et al. "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings." Advanced drug delivery reviews 23.1-3 (1997): 3-25.
• Chagas, Caroline Manto, Sara Moss, and Laleh Alisaraie. "Drug metabolites and their effects on the development of adverse reactions: Revisiting Lipinski’s Rule of Five." International journal of pharmaceutics 549.1-2 (2018): 133-149.
• Doak, Bradley Croy, et al. "Oral druggable space beyond the rule of 5: insights from drugs and clinical candidates." Chemistry & biology 21.9 (2014): 1115-1142.
• Veber, Daniel F., et al. "Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates." Journal of medicinal chemistry 45.12 (2002): 2615-2623.
• Medicinal Chemistry 5판
• https://enamine.net/biology/services/admet-and-pharmacokinetics/logd-logp
• https://www.ibric.org/bric/trend/bio-series.do?mode=series_view&beforeMode=latest_list&newsArticleNo=8817949&articleNo=8882721&title=%5B%EC%BB%B4%ED%93%A8%ED%84%B0%EB%A5%BC+%EC%9D%B4%EC%9A%A9%ED%95%9C+%EC%8B%A0%EC%95%BD%EA%B0%9C%EB%B0%9C+%28CADD%29%5D+%EB%B6%84%EB%B0%B0%EA%B3%84%EC%88%98+%28logP+%26+logD%29#!/list