hERG (The human ether-à-go-go-related gene)

 

hERG(ether-à-go-go-related gene) channel

 

Schematic representation of HERG channels.

 

 

hERG(ether-à-go-go-related gene) channel은 voltage-gated K+ channels 계열에 속합니다. 이 channel은 4개의 subunits(각 1159개의 아미노산)으로 구성되어 있고, 각 subunit은 6개의 transmembrane-spanning domains(S1-S6)으로 이루어져 있습니다. 이 중에서 S4은 voltage-gated K+ channels의 특징인 6개의 양전하를 포함하고 있습니다. S5 시작부분과 S6 끝까지의 아미노산들은 채널의 pore와 selectivity filter를 형성하고 각 unit의 처음 4개의 region은 전압 센서를 구성합니다. 대부분의 K+ 채널은 GYG(Gly-Tyr-Gly) 서열의 카르보닐 원자가 selectivity filter를 형성하지만, hERG 채널은 GFG(Gly-Phe-Gly) 서열이 selectivity filter를 형성합니다. minK/MiRP1은 막을 관통하는 β-소단위체로 hERG의 α-소단위체(K+ 채널 만드는)를 열고 닫는 기능과 단백질 수송을 조절합니다. 

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QT-interval

Schema of a normal electrocardiogram (on the left) versus a prolongation of the QT interval (on the right).

 

QT-interval은 심실의 탈분극에서 재분극까지 걸리는 시간을 나타냅니다. (Q파가 시작될 때부터 T파가 끝날 때까지의 시간) 쉽게 말하면 심박 수가 빨라지면 QT-interval이 감소합니다. 만약 interval이 길어지면 Torsade de Pointes(TdP)과 같은 부정맥 등을 유발할 수 있습니다. [Torsade de Pointes(TdP)는 한국말로 염전성 심실빈맥] 실신이나 극단적으로는 급사의 원인이 되므로 약물이 QT-interval에 악영향을 끼쳐서는 절대 안 됩니다. 

 

Voltage-dependent ion channels은 세포 활동전위를 조절하고 심장의 electrical activity는 심전도(electrocardiography, ECG) 방식을 통해 측정할 수 있습니다. hERG 채널의 small molecule에 의한 inhibition은 QT-interval을 연장해서 심각한 심장독성을 유발할 수 있습니다. 실제로 astemizole, terfenadine, cisapride와 같은 승인된 약물들이 심독성으로 인해 시장에서 철회되었습니다. 안전한 신약 개발을 위해서는 hERG를 blocking하지 않는지를 반드시 확인해야 합니다.  

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Selection of the threshold

hERG 개념을 알았는데, 이러한 심장독성 예측을 위한 모델을 설계할 때 실험 데이터는 어떤 기준으로 처리해야 할까요?

 

Paper
Thai, Khac-Minh, and Gerhard F. Ecker. "A binary QSAR model for classification of hERG potassium channel blockers." Bioorganic & medicinal chemistry 16.7 (2008): 4107-4119.

 

2.1. Selection of the threshold
For the separation of active/inactive (or blocker/non-blocker), different values of IC50 were proposed in the literature as a threshold. Aronov and Goldman chose a cutoff value of 40 μM as a separation point;34 O’Brien and de Groot and Sun selected values of 20 and 30 μM, respectively.35, 36 Meanwhile several authors proposed substantially lower IC50 value for a cutoff (Buyck et al. 130 nM, Song and Clark 316 nM).37, 38 Keserü and Bains et al. opted the active/inactive boundary at IC50 = 1 μM for their discriminant models.39, 40 Tobita et al. selected both a threshold of 1 and of 40 μM to design two classification models.41 Fioravanzo et al. separated the dataset for actives and inactives at 10 μM.42 Last but not least, Roche et al. grouped the dataset into three classes: low IC50 class (compounds with IC50 < 1 μM, blockers), high IC50 class (compounds with IC50 ⩾ 10 μM, non-blockers), and medium IC50 class (compounds with 1 μM ⩽ IC50 < 10 μM).78 The medium IC50 value’s class (1 μM ⩽ IC50 < 10 μM) includes some marketed drugs that prolong the QT interval and/or might cause TdP. Several studies showed that compounds with IC50 values higher than 10 μM are considered as safe, whereas an IC50 value lower than 1 μM is a criteria for discontinuing development.43 An acceptable degree of safety would be to have a factor of 10- to 30-fold between hERG IC50 activity and the plasma concentration used in the clinical setting.44 However, obviously this cannot be used as dependent variable in QSAR studies as these data are usually not available for large datasets. So it seems reasonable to define the binary threshold at IC50 values of 1 or 10 μM, respectively. Therefore, we generated two datasets, one with a pIC50 value of 0 as cutoff and one with a pIC50 value of −1 as the active/inactive boundary.

 

기존의 논문들을 살펴봤을 때 IC50 값이 10 μM을 초과하면 안전한 compound로, IC50 값이 1 μM 미만일 경우 개발 중단의 기준이 될 수 있다고 보고됩니다.

 

 

 

 

 

 

Reference

• Villoutreix, Bruno O., and Olivier Taboureau. "Computational investigations of hERG channel blockers: New insights and current predictive models." Advanced drug delivery reviews 86 (2015): 72-82.
• 노태호 교수의 알기쉬운 부정맥 이야기 (34):후생신보
• Lee, Hyang-Mi, et al. "Computational determination of hERG-related cardiotoxicity of drug candidates." BMC bioinformatics 20.Suppl 10 (2019): 250.
• Thai, Khac-Minh, and Gerhard F. Ecker. "A binary QSAR model for classification of hERG potassium channel blockers." Bioorganic & medicinal chemistry 16.7 (2008): 4107-4119.
• Potassium Channel HERG - an overview | ScienceDirect Topics

 

 

 

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