MKK4, liver regeneration

 

 

 

Figure 1 .  MKK4 Inhibition Accelerates Hepatocyte Proliferation and Tissue Regeneration

 

Paper
Wuestefeld, Torsten, et al. "A Direct in vivo RNAi screen identifies MKK4 as a key regulator of liver regeneration." Cell 153.2 (2013): 389-401.

 

인간 간세포암에서 이전에 확인된(Zender et al., 2008) 301개의 putative(추정) tumor suppressor genes을 target하여 

mouse models(subacute & chronic liver injury knocking down)에서 RNAi screening을 수행하였습니다. 결과로 inhibition시켰을 때 hepatocyte(간세포)의 proliferative capacity(증식 능력)이 증가하는 유전자를 확인하였습니다. 두 간질환 모델 모두에서 최상위 target으로 확인된 것은 mitogen-activated protein kinase(MKK) 4였습니다. 현재까지 알려진 7개의 MKK 중 MKK4(SEK1)와 MKK7(SEK2)는 c-Jun N-terminal kinase(JNK) 신호전달을 활성화하는 인자로 JNK는 증식과 생존과 같은 세포의 필수 기능을 조절합니다(Haeusgen et al., 2011). MKK4와 MKK7가 억제된 마우스는 배아 단계에서 간 전구 세포의 사멸과 세포 주기 정지로 인해 간 발달에 문제가 생기는 것을 확인한 연구 결과도 존재합니다(Nishina et al., 1999; Wada et al., 2004).

 

 

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분자 기전에 대해 살펴보겠습니다. 앞에서 MKK4는 JNK의 신호전달을 활성화하는 인자라고 하였는데, 오히려 MKK4를 inhibition 시켰을 때 JNK 신호전달을 활성화하는 일이 일어납니다. 그 이유는 MKK7 때문입니다. MKK7가 활성화 되면 JNK1 -> ATF2, ELK1 인자를 통해 오히려 세포 증식 신호가 강화되어 간 세포의 proliferation 일어나게 됩니다. 또한, MKK4는 보통 세포 증식을 억제하는 p38 signaling을 활성화하는데, MKK4가 없으면 이 repression 신호도 줄어들게 되어 proliferation이 유리해집니다.

 

 

 

- MKK4와 MKK7가 억제된 마우스는 배아 단계에서 간 전구 세포의 사멸과 세포 주기 정지로 인해 간 발달에 문제가 생기는 것을 확인한 연구 결과도 존재합니다(Nishina et al., 1999; Wada et al., 2004).

- MKK4 inhibition은 간 세포 복제를 활성화하고 세포 사멸을 억제하면서 조직 regeneration을 가능하게 합니다(Wuestefeld et al., 2013).

 

두 연구 결과는 상반되는 결과를 가지고 있습니다. 이 두 결과뿐만 아니라 MKK4 억제 간세포에서 관찰된 JNK 활성화는 Fas 유도 세포사멸에 필수적일 것으로 예상되었으나(Corazza et al., 2006), 오히려 이를 억제하는 실험 결과들도 존재하는데, 이러한 상반된 결과들은 JNK 신호전달 효과가 세포 유형 및 환경에 강하게 의존한다는 연구를 뒷받침합니다(Seki et al., 2012).

 

 

 

 

 

 

Reference

• Willenbring, Holger, and Markus Grompe. "A therapy for liver failure found in the JNK yard." Cell 153.2 (2013): 283-284.
• Wuestefeld, Torsten, et al. "A Direct in vivo RNAi screen identifies MKK4 as a key regulator of liver regeneration." Cell 153.2 (2013): 389-401.
• Zender, Lars, et al. "An oncogenomics-based in vivo RNAi screen identifies tumor suppressors in liver cancer." Cell 135.5 (2008): 852-864.
• Pfaffenrot, Bent, et al. "Design and synthesis of 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridines targeting mitogen-activated protein kinase kinase 4 (MKK4)-A promising target for liver regeneration." European journal of medicinal chemistry 218 (2021): 113371.

 

 

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