- RAS GTPase protein 은 cell 표면의 growth factor receptors 로부터 cell proliferation (세포 증식) 과 survival signals (생존 신호) 를 전달하는 역할을 합니다.
- KRAS 는 HRAS, NRAS 와 함께 RAS family 를 이룹니다.
- KRAS-GDP binding : inactive
- KRAS-GTP binding : active
- KRAS 가 GTP가 붙어 active 상태가 되면 MAPK pathway를 activation 시킵니다.
upstream 에서 signal 이 들어오면 KRAS의 GDP가 GTP로 replace 되면서 KRAS는 active 상태가 됩니다. GEF(Guanine nucleotide Exchange Factor) 는 GDP를 GTP로 replace 시켜줍니다. KRAS는 그 자체로 GTPase 활성을 갖고 있어서 스스로 GTP를 GDP로 가수분해 할 수 있는데(GTPase-Activating Protein [GAP] 는 속도를 더 빠르게 해줍니다.), KRAS에 mutation이 생기게 되면 inactive 상태로 바뀌지 못하고 계속 GTP-bound active 상태가 유지됩니다. 결국 cell proliferation, differentiation, survival 이 과도하게 발현되어 cancer 로 이어지게 됩니다.
- KRAS G12C에 대한 covalent inhibitor를 세계 최초로 구조 기반으로 설계한 paper
논문의 제목을 살펴보니, 논문의 keyword를 통해 중요한 내용을 공부할 수 있을 것 같습니다.
Q1) KRAS의 "G12C"는 무엇일까요?
KRAS는 아미노산으로 이루어진 protein입니다. normal KRAS 에서는 12번째 아미노산 residue는 Glycine (G) 인데, mutation이 일어나게 되면 Glycine (G)이 아니라 그림에서 보이는 것처럼 Valine (V) 으로 바뀌게 됩니다. 즉, conformational change 가 일어나 active 상태가 과도하게 유지되면서 Abnoraml 한 growth 가 발생하게 됩니다. 이것을 G12V mutation 이라고 표현할 수 있습니다.
그렇다면! 다시 질문으로 돌아가서, "G12C"는 무엇일까요?
KRAS의 12번째 아미노산인 Glycine (G)이 Cysteine (C)로 바뀌어 mutation이 일어났다는 뜻입니다.
Q2) Paper 제목에서 K-Ras inhibitors 라는 keyword가 보입니다. KRAS를 어떤식으로 inhibition 시킨다는 것일까요?
논문에 대한 간단한 설명으로
- KRAS G12C에 대한 covalent inhibitor를 세계 최초로 구조 기반으로 설계한 paper
라고 하였는데, KRAS는 처음 발견된지 약 40년이 지났지만 2013년이 되어서야 KRAS protein 자체를 직접 억제하는 연구가 발표 되었을 만큼 KRAS는 "undruggable" 한 target 으로 여겨졌습니다.
GTP는 세포 내에서 농도도 높고 결합력도 강하기 때문에 그런 GTP를 제치고 GTP가 결합하는 active site를 직접적으로 inhibition 시키는 것은 매우 어려운 일이기 때문입니다. 그렇다면 논문에서는 어떤 idea로 KRAS가 과도하게 active 되는 것을 inhibition 시켰을까요?
- 앞에서 KRAS protein에 mutation이 생기게 되면 conformational change 가 일어나서 inactive 상태로 바뀌지 못하고 계속 GTP-bound active 상태가 유지된다고 하였습니다.
KRAS를 GDP-bound inactive 상태로 계속 유지시킨다면 어떨까요. 즉, KRAS에 GTP가 결합하지 못하도록 방해하는 것입니다. 그림에서 보이는 Switch-ll pocket 는 disordered 로 GDP와 GTP가 바뀌는 과정에서 구조적으로 계속 변화하는 site 입니다. 이 Switch-ll pocket 이 움직이지 못하도록 inhibitor가 Cys 12와 covalent bond 를 형성하면 KRAS는 GDP-bound 상태를 유지할 수 있습니다.
참고로, 논문의 inhibitor는 Cys 12와 binding 하기 때문에 wild type 의 KRAS와는 결합을 하지 않습니다. (wild type 에서는 Glycine) mutation 된 KRAS 만 특이적으로 조절할 수 있다는 뜻입니다.
"undruggable"로 여겨졌던 KRAS도 결국 끊임없는 연구를 통해 FDA 승인 약물 개발로 이어졌습니다.
2025년 1월 16일 FDA는 KRAS G12C mutated metastatic colorectal cancer (mCRC) [KRAS 변이 전이성 대장암] 성인 환자 대상으로 sotorasib (Lumakras, Amgen Inc.) 과 panitumumab (Vectibix, Amgen Inc.) 의 병용 치료를 승인하였습니다.
2025년 이전에 2021년 5월 28일 FDA는 KRAS G12C mutation 이 확인된 non-small cell lung cancer (NSCLC) [비소세포 폐암] 성인 환자 대상으로 RAS GTPase family inhibitor 인 sotorasib (Lumakras™, Amgen, Inc.) 에 Accelerated Approval (신속 승인) 하였습니다.
Reference
- Huang, L., Guo, Z., Wang, F., & Fu, L. (2021). KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer. Signal transduction and targeted therapy, 6(1), 386.
- FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer | FDA
- FDA grants accelerated approval to sotorasib for KRAS G12C mutated NSCLC | FDA
- https://bpsbioscience.com/research-areas/ras
- Ostrem, J. M., Peters, U., Sos, M. L., Wells, J. A., & Shokat, K. M. (2013). K-Ras (G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature, 503(7477), 548-551.
- 현재 관련 분야를 공부하고 있는 전문가가 아닌 학생이기 때문에 틀린 내용이 있을 수 있습니다.
- 오타와 틀린 부분을 댓글로 알려주시면 수정하도록 하겠습니다.
'Drug study > Target' 카테고리의 다른 글
| MKK4, liver regeneration (0) | 2025.09.08 |
|---|---|
| MASLD(Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease), Fibrosis (0) | 2025.09.05 |