Introduction
Hinge binder를 이해하기 위해서는 kinase에 대해 자세하게 알아야 합니다. Kinase에 대해 전부 설명하면 정작 중요한 hinge binder는 무엇인지 갈피를 잡기 어렵기 때문에 hinge binder를 이해하기 위한 최소한의 설명만 하고 넘어가겠습니다.
Kinase는 염증, 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환, 암 등 다양한 질환 치료에 적용 가능한 유명한 target 입니다. 인간 유전체에 518종의 protein kinase는 대사, 세포 주기, 분화, apoptosis 등 세포 과정의 거의 모든 측면을 조절하는데 관여합니다. 위 그림은 kinase가 ATP에서 인산기를 얻어서 protein을 인산화하는 모습입니다. 이 원리를 바탕으로 kinase inhibitor의 대다수가 ATP binding site에 붙어 작용합니다. Active, inactive form 인지 어떤 kinase family 인지에 따라 다르겠지만 kinase target으로 할 때 ATP binding site가 중요하다는 것은 원리로 어느정도 짐작이 갑니다.
Hinge region은 ATP의 아데닌이 결합하는 binding site를 말합니다. 그림을 보시면 N-terminal lobe와 C-terminal lobe를 잇는 짧은 부분이 hinge region인 것도 체크할 수 있습니다. kinase 종류는 매우 다양하지만 binding site region은 어느정도 이 구조를 따른다는 것이 중요합니다.
사람 입으로 비유하면 입천장 뒤쪽이 hinge region으로 생각될 수 있을 것 같습니다. 어쨌든 hinge region은 kinase의 binding site region 중 하나라는 것을 알았습니다. 그렇다면 Hinge binder는 protein 구조가 아니라 inhibitor 구조 중에서 hinge와 결합하는 substrcture라는 것도 유추가 가능합니다.
Paper
Xing, Li, Brajesh Rai, and Elizabeth A. Lunney. "Scaffold mining of kinase hinge binders in crystal structure database." Journal of computer-aided molecular design 28.1 (2014): 13-23.
논문을 통해 hinge binder의 예시와 앞에서 kinase 종류가 다양한데 binding site region은 어느정도 공유한다고 하였는데, 실제로 실험 결과도 그렇게 나타나는지 살펴보겠습니다.
논문의 1번 figure입니다. 위의 그림(PDB 형태)과 번갈아 보다보면 대략적인 kinase binding site(전체 구조가 아닌)의 구조가 보이게 됩니다.
그림의 a는 이 연구에서 추출한 hinge binder 예시입니다. 이런 구조들이 hinge region과 결합한다는 것을 알 수 있습니다.
아데닌 구조와 비슷해보이나요?
이 그래프와 표는 연구에서 hinge binder와 target(kinase)의 관계 및 분포를 분석한 결과입니다. 그래프에서 x축은 hinge binder에 결합하는 서로 다른 scaffold들입니다. y축은 각 scaffold가 결합하는 kinase type 수 입니다. 높을수록 더 많은 종류의 kinase에 붙는다는 뜻입니다. 아데닌을 포함하는 compound들이 42 종류의 kinase와 결합한 것이 보입니다. Hinge binder 말고 다른 구조들도 분명 kinase 결합에 영향을 주기 때문에 아데닌이 있다고 해서 무조건 kinase에 붙을거다! 라고 장담은 못하지만 가능성은 높다는 것을 대략적으로 알 수 있고, 여러 종류의 kinase와 결합하는 것을 보았을 때 어느정도 kinase들이 binding site region 형태를 공유한다는 것을 알 수 있습니다. (허점이 많은 해석이니까 그런가보다~ 하고 넘어가는 것이 좋음.)
Hinge binder dataset
Hinge binder는 Scaffold hopping에 활용하거나 screening filter 과정 (target이 kinase인 경우) 혹은 fragment-target interaction 예측 연구 등 다양한 곳에서 활용할 수 있습니다. 많은 연구 및 논문에서 hinge binder 구조를 제공해주는데, 저는 대표적으로 2개의 dataset을 소개해드리겠습니다.
[1] BiosolveIT: Hinge Binder Diversity Set (10,686 compounds, SMILES)
Hinge Binder Collection For Kinase Inhibitor Design
Hinge Binder Collection For Kinase Inhibitor Design
A chemically diverse hinge binder selection based on bioactive molecules computationally assessed for their binding potential.
www.biosolveit.de
직접 다운로드 받아서 일부를 시각화한 결과입니다. ChEMBL database에서 분자들을 추출해서 fragment를 분리한 뒤, 서로 다른 kinase에 docking을 수행해서 fragment의 hinge binding 정도를 평가하였습니다. 최소 3개 이상의 kinase에 결합할 가능성이 있으며, 최대 3개의 고리를 포함하는 fragment를 set에 포함시켰습니다. 이러한 data set 특성을 잘 고려하여 drug discovery 연구에 적용하면 됩니다.
[2] Enamine: Hinge binders library (24,000 compounds, SMILES)
Hinge binder에 관해서 중요한 부분을 enamine에서 언급해서 추가로 설명드리면, hinge region이 아데닌이 결합하는 protein region이라는 것은 앞서 설명드렸습니다. 그렇다면 어떻게 결합할까요? 가장 중요한 것은 수소 결합입니다. (왼쪽 그림 참고)
Paper
Mukherjee, Prasenjit, et al. "Kinase crystal miner: A powerful approach to repurposing 3D hinge binding fragments and its application to finding novel bruton tyrosine kinase inhibitors." Journal of Chemical Information and Modeling 57.9 (2017): 2152-2160.
무조건 수소 결합 몇 개를 해야한다. 정해진 것은 아니지만 위 논문의 그림처럼 1~2개의 수소 결합인 형태가 많이 나타납니다. 여기서 H1, H2, H3는 kinase의 hinge region residue 이고 보이는 결합 선이 수소 결합입니다.
Hinge Binders Library - Enamine
Hinge Binders Library - Enamine
Designed for discovery of novel kinase ATP pocket binders 24 000 compounds The most straightforward approach to the design of kinase inhibitors relies on targeting ATP pocket. In fact, all compounds of this class approved by FDA (Copanlisib, Neratinib, Bri
enamine.net
- Library code: HBL-24
- Version: 16 March 2021
- 24,000 compounds
- sublibrary of KNS-65
직접 다운로드 받아서 일부를 시각화한 결과입니다. Enamine의 hinge binders library는 previous study (Anticancer Agents Med. Chem. 2007, 7, 171–188) 이전 연구 결과와 다양한 kinase inhibitor의 구조 분석을 기반으로 설계되었습니다. 최소 두 개 이상의 수소 결합을 hinge region과 형성할 수 있는 fragment로 topological 모델을 개발한 뒤 Enamine collection에 적용시켜 hinge binders library를 구성하였습니다. 결과물은 PAINS filter와 Ro5 등의 MedChem filter를 사전 적용하였다는 점을 참고해서 연구에 활용하시면 됩니다.
Reference
- Xing, Li, Brajesh Rai, and Elizabeth A. Lunney. "Scaffold mining of kinase hinge binders in crystal structure database." Journal of computer-aided molecular design 28.1 (2014): 13-23.
- Hinge Binder Collection For Kinase Inhibitor Design
- Hinge Binders Library - Enamine
- teachopencadd/teachopencadd/talktorials/T023_what_is_a_kinase/talktorial.ipynb at master · volkamerlab/teachopencadd
- Manning, Gerard, et al. "The protein kinase complement of the human genome." Science 298.5600 (2002): 1912-1934.
- 단백질 인산화효소 - 위키백과, 우리 모두의 백과사전
- https://ko.wikipedia.org/wiki/%EC%95%84%EB%8D%B0%EB%8B%8C
- Mukherjee, Prasenjit, et al. "Kinase crystal miner: A powerful approach to repurposing 3D hinge binding fragments and its application to finding novel bruton tyrosine kinase inhibitors." Journal of Chemical Information and Modeling 57.9 (2017): 2152-2160.
- 현재 관련 분야를 공부하고 있는 전문가가 아닌 학생이기 때문에 틀린 내용이 있을 수 있습니다.
- 오타와 틀린 부분을 댓글로 알려주시면 수정하도록 하겠습니다.
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