Scaffold hopping ?
Paper
Hu, Ye, Dagmar Stumpfe, and Jurgen Bajorath. "Recent advances in scaffold hopping: miniperspective."
Journal of medicinal chemistry
60.4 (2017): 1238-1246.
Scaffold hopping은 간단하게 말해서 서로 다른 core structure를 가진 active compound를 컴퓨터 기반으로 찾는 방법입니다. 아마 Activity cliffs 개념을 알고 계신다면 scaffold hopping 접근 방식이 어색하게 느껴지지는 않을 것 같습니다. Compound에서 가장 중요한 structure가 오히려 연구에 방해가 된다면 어떨까요? Pharmacophores는 특정 생물학적 target 구조와 최적의 분자 interaction을 보장하고 그 생물학적 반응을 유도(또는 차단)하기 위해 필요한 steric, electronic feature의 집합입니다. 그러나 이런 pharmacophore에 대해서 독성, promiscuity (비특이적 결합), target에 맞지 않는 물리화학적 특성, 이미 특허로 보호되고 있는 등의 원치 않는 문제가 발생할 수 있습니다. (ex. 이미 compound 후보들을 찾았는데 검증해보니 문제가 발생한 경우) 이 때, 이러한 문제를 해결하기 위해 core structure를 대체할 수 있는 후보 구조를 컴퓨터 기반해서 찾는 방식이 scaffold hopping입니다.
Paper
Schneider, Gisbert, et al. "“Scaffold‐hopping” by topological pharmacophore search: a contribution to virtual screening."
Angewandte Chemie International Edition
38.19 (1999): 2894-2896.
Scaffold hopping은 1999년 처음 제안되었습니다. 앞서 scaffold hopping은 화학적으로 완전하게 다른 core structure를 가지면서도 동일한 기능을 수행하는 (isofunctional) 분자 구조를 찾는 것이라고 하였습니다. 더 쉽게 이해하기 위해서 한 가지 사례를 살펴보겠습니다.
두 화합물은 모두 PDE5 inhibitor입니다. 두 화합물의 차이가 보이시나요? Sildenafil은 화이자에서 개발하고 1998년 승인, Vardenafil은 바이엘에서 개발하고 2003년 승인되었습니다. Ring 구조에서 nitrogens (질소)의 배열이 다른 것을 확인할 수 있습니다. 이런 일이 가능한 이유는 해당 구조가 특허로 보호되지 않았기 때문입니다.
Scaffold hopping 연구를 다양한 목적으로 수행하고 최근에는 이런 scaffold hopping을 위한 다양한 방법론들이 개발되고 있는 상황입니다. 적절한 논문을 찾게 된다면 그에 대한 리뷰도 진행할 예정입니다.
Reference
- Hu, Ye, Dagmar Stumpfe, and Jurgen Bajorath. "Recent advances in scaffold hopping: miniperspective." Journal of medicinal chemistry 60.4 (2017): 1238-1246.
- Scaffold Hopping • BioSolveIT
- Schneider, Gisbert, et al. "“Scaffold‐hopping” by topological pharmacophore search: a contribution to virtual screening." Angewandte Chemie International Edition 38.19 (1999): 2894-2896.
- 실데나필 - 위키백과, 우리 모두의 백과사전
- Vardenafil - Wikipedia
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