T010 · Binding site similarity and off-target prediction

 

 

0. Talktorials

모든 study 는 TeachOpenCADD 를 바탕으로 구성하였습니다.

 

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volkamerlab/teachopencadd: TeachOpenCADD: a teaching platform for computer-aided drug design (CADD) using open source packages and data

 

 

 

 

1. Theory

Off-target proteins

오프 타겟 (off-target)이란 약물 또는 그 metabolite와 interaction은 하지만 지정된 target protein이 아닌 모든 단백질을 의미합니다. 오프 타겟에 의해 일어나는 반응은 drug의 원치않는 부작용이 될 수 있는데 그 정도가 가벼울지 매우 심각할지 예상하기는 어렵습니다. 오프 타겟은 온 타겟(on-target)과 유사한 구조적 motifs를 가지고 있기 때문에 유사한 ligand가 결합할 수 있어 발생합니다. 

 

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Computational off-target prediction: binding site comparison

Figure 1 : Main steps of binding site comparison methods (figure by Dominique Sydow).

 

컴퓨터 기반으로 off-target을 예측하는 방식은 binding site 비교입니다. 예측을 하는 이유는 off-target 가능성이 있는 drug의 개발 위험성을 최소화 하기 위해서! 접근 방식은 off-target은 binding site가 유사한 target이 아닌 다른 protein에 ligand가 붙는 것이 문제이기 때문에 binding site 비교를 해보면서 off-target 분석을 해보는 것입니다. 

 

Binding site가 유사한지 평가하는 알고리즘은 여러가지가 있지만, 항상 세 가지 주요 단계를 포함합니다.

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(1) Binding site encoding: binding sites are encoded using different descriptor techniques and stored in a target database.

(2) Binding site comparison: a query binding site is compared with the target database, using different similarity measures.

(3) Target ranking: targets are ranked based on a suitable scoring approach.

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먼저, binding site는 다양한 descriptor를 활용해서 encoding 되고, target database에 저장됩니다. 그 후에 query binding site를 target database와 similarity를 측정하여 비교합니다. 그 후 scoring 방식으로 target을 순위화합니다. 

 

Pairwise RMSD as simple measure for similarity

보통 similarity를 평가하는 방식은 RMSD를 자주 사용합니다. 예를 들어, 분자와 분자의 similarity를 비교하고 싶을 때는 Maximum common substructure로 먼저 분자의 공통 구조를 찾고 그것을 기준으로 alignment합니다. 그 후에 RMSD를 비교하는 형식인데, RMSD는 root mean square deviation이라는 뜻으로 두 alignment된 구조의 원자 사이 거리의 제곱의 평균의 제곱근으로 정의됩니다. Protein 같은 경우에는 서열을 기준으로 alignment 할 수 있습니다. 

 

 

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Imatinib, a tyrosine kinase inhibitor

Kinase 구조를 잘 알고 계시다면, off-target하면 kinase target을 먼저 떠올릴 수 있습니다. Kinase는 ATP로부터 protein으로 phosphate group을 전달하고, 이를 통해 세포 내 다양한 과정을 조절하는데 만약에 이러한 kinase가 mutation이 일어나고 지속적으로 activation된다면 cancer가 유발될 수 있습니다. Imatinib은 유명한 kinase inhibitor인데 

 

 

Hasinoff, Brian B., Daywin Patel, and Xing Wu. "The myocyte-damaging effects of the BCR-ABL1-targeted tyrosine kinase inhibitors increase with potency and decrease with specificity."  Cardiovascular toxicology  17.3 (2017): 297-306.

 

해당 그림은 약물들이 다른 kinase family에도 얼마나 activity를 가지는가에 대한 그림입니다. 원이 클 수록 activity가 강한 것입니다. 운이 좋게(?) 이렇게 다른 target에 activity를 가져도 off-target이 발생하지 않을 수 있지만, 보통은 원치 않는 부작용이 많이 발생하기 때문에 off-target을 연구하는 것은 신약개발 과정에 큰 도움이 됩니다. 

 

 

KinMap

 

추가로 방금같은 자료를 직접 설정해서 보고 싶다면 KinMap 를 추천드립니다.

 

 

 

 

 

 

 

Reference

• Ehrt, Christiane, Tobias Brinkjost, and Oliver Koch. "Impact of binding site comparisons on medicinal chemistry and rational molecular design." Journal of medicinal chemistry 59.9 (2016): 4121-4151.
• Ocana, Alberto, et al. "Neutrophils in cancer: prognostic role and therapeutic strategies." Molecular cancer 16.1 (2017): 137.
• Hasinoff, Brian B., Daywin Patel, and Xing Wu. "The myocyte-damaging effects of the BCR-ABL1-targeted tyrosine kinase inhibitors increase with potency and decrease with specificity." Cardiovascular toxicology 17.3 (2017): 297-306.
• KinMap

 

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