Molecular level에서의 drug target
- Drug의 주요 target은 protein, nucleic acids (분자량이 큰 macromolecule)
- Drug가 target과 interaction하는 과정은 binding, 일어나는 곳은 target에서 binding site라고 한다.
Target의 표면에 있는 틈새로 drug는 그 속으로 들어가 고정되도록 한다. 일부 drug는 binding site와 반응하여 200~400 kJ mol⁻¹(킬로줄 퍼 몰)의 결합 에너지를 가진 공유결합을 형성하며 거의 영구적으로 붙는다. 그러나 대부분의 drug는 더 약한 상호작용인 intermolecular bonds를 통해 상호작용한다. 이러한 결합에는 Electrostatic or ionic bonds, hydrogen bonds, van der waals interactions, dipole-dipole and ion-dipole interactions, hydrophobic interactions 등이 포함된다. (이러한 interaction은 분자 내부에서도 일어날 수 있으며 이 때는 intramolecular bonds라고 부른다.)
하지만, 이런 결합들은 공유결합만큼 강하지 않기 때문에 형성되었다가 끊어질 수 있다. 즉, drug가 target에 결합하거나 해리되는 과정이 평형 상태라는 뜻이다. drug가 target에 머무는 시간은 이를 유지하는 분자 간의 결합 수에 따라 다르며 interaction이 많을수록 더 오래 binding 할 가능성이 크다.
이런 binding을 위한 Intermolecular bonding forces(분자간 결합)에는 어떤 것이 있을지 자세하게 살펴보자.
(보통 이러한 interaction은 drug의 구조와 존재하는 functional group에 따라 달라진다.)
(1) Electrostatic or ionic bonds
- Electrostatic or ionic bonds은 intermolecular bonding forces 중 가장 강력하며 (20~40 kJ mol⁻¹) 음전하와 양전하를 띠는 작용기 사이에서 형성된다.
- 예를 들어, 그림과 같이 carboxylate ion와 aminium ion 사이의 결합이 있다.
- 이 interaction의 강도는 두 전하 원자 간의 거리와 환경에 따라 달라지는데, 극성 환경보다 소수성 환경에서 더 강하다.
- 일반적으로 거대 분자의 binding site는 표면보다 hydrophobic하므로 더 강한 binding 효과가 나타난다.
(2) Hydrogen bonds
- Hydrogen bonds는 강도가 상당히 다양하며, 일반적으로는 그림처럼 전자가 풍부한 heteroatom과 electron-deficient hydrogen 사이에서 일어난다.
- 전자가 풍부한 heteroatom(Y)은 반드시 비공유 전자쌍을 가져야 하며, 보통 산소나 질소이다.
- electron-deficient hydrogen은 보통 산소나 질소같은 전기음성도가 높은 원자에 공유 결합되어 있다. (전기음성도가 높은 원자인 X는 전자에 대한 친화력이 크기 때문에 X-H 공유 결합에서 전자 분포가 전기음성도가 높은 X 원자 쪽으로 치우치게 되며 수소는 이 때 약한 양전하를 띠게 된다.)
- HBD, hydrogen bond donor는 수소를 제공하고, HBA, hydrogen bond acceptor는 전자가 풍부한 원자를 제공해서 수소를 받아들이는 작용기이다.
- 수소 결합은 전기음성도가 높은 원자가 부분 음전하, 수소가 부분 양전하를 띠므로 전기적 인력이 약한 상태라고 생각할 수 있지만, orbitals의 interaction으로 인해 부분 전하 간 인력 이상의 특징이 있다.
- heteroatom(Y)의 비공유 전자쌍이 X-H 공유 결합에 관여하는 원자 궤도와 interaction하여 약한 σ bonding을 만든다.
- 이러한 bonding은 electrostatic interaction에서는 관찰되지 않는 중요한 방향성이 있다. 그에 따른 최적의 배열은 X-H 결합이 Y의 비공유 전자쌍을 직접 가리키는 경우로 X-H-Y의 각도가 180°일 때 가장 강한 수소 결합이 형성된다.
- 중간 정도의 강도는 130°~ 180° 범위에 있고, 약한 수소 결합은 90°까지도 관찰된다.
- Y 원자의 비공유 전자쌍 궤도는 혼성 궤도에 따라 방향성이 달라지는데, 그림과 같이 pyridine ring의 질소는 sp2 혼성화되어 있으며 비공유 전자쌍은 고리 평면에서 바깥쪽을 향한다.
수소 결합의 강도, 결합 거리?
- 16~60 kJ mol⁻¹ 범위
- 1.5–2.2 Å
- 보통 산소와 질소가 흔한 HBA
Sulphur atom, 황(S)은 왜 HBA가 잘 안 될까?
- 황은 비공유 전자쌍이 3주기 궤도에 위치해 크고 확산되어 있어서 1s 수소 궤도와 interaction 효율이 낮기 때문이다.
Fluorine, 플루오린(F)은 왜 HBA가 잘 안 될까?
- F는 산소나 질소보다 전기음성도가 높고 3개의 비공유 전자쌍을 가진다.
- 전기음성도가 너무 높기 때문에 비공유 전자쌍을 강하게 붙잡고 있어 수소 결합에 참여하기가 어렵다.
이처럼 HBA의 강도는 전자 밀도에 따라 크게 바뀐다. heteroatom의 전자 밀도가 높을수록 강한 HBA가 된다. 그림처럼 음전하를 띤 carboxylate ion의 산소는 전하가 없는 carboxylic acid보다 더 강력한 HBA이다.
alkynes이나 aromatic rings의 pi (π) systems도 전자 밀도가 높은 영역으로 HBA가 될 수는 있지만, 전자 밀도가 넓은 영역으로 확산되어 있어서 NHR₃⁺과 같은 강력한 HBD와 interaction할 때만 HBA 가능성이 있다.
- carbonyl oxygens의 HBD는 작용기에 따라 강도가 달라진다. sp³ 혼성화된 산소가 sp² 탄소에 결합된 경우는 거의 HBA로 작용하지 않는다.
- HBA로 강하게 작용하려면 electron deficient proton(양성자)를 질소나 산소에 공유 결합한 구조를 가져야한다. 양성자가 더 deficient 할수록 강력한 HBA가 된다.
(3) Van der Waals interactions
- Van der Waals interactions은 매우 약한 interaction이다. 일반적으로 2~4 kJ mol⁻¹
- 보통 aliphatic substituents(알킬 치환기)나 전체 carbon skeleton과 같은 분자의 hydrophobic 영역에서 interaction한다.
- 비극성 상태에서의 전자 분포는 균일하거나 대칭적이지 않고 항상 순간적인 전자 밀도의 고·저 영역이 존재해서 일시적인 dipole(쌍극자)를 형성한다.
- 한 분자의 dipole은 근처 분자에 유도 dipole을 생성할 수 있으며 그 결과로 두 분자 사이에 약한 인력이 생긴다.
- 즉, 한 분자의 전자 밀도가 높은 영역과 다른 분자의 전자 밀도가 낮은 영역의 interaction이다.
(4) Dipole-dipole and ion-dipole interactions
- 많은 분자는 원자 및 작용기의 전기음성도 차이로 인해 영구 dipole moment를 가진다.
- 그림처럼 drug가 접근할 때 drug의 dipole moment와 결합 부위의 dipole moment가 평행하면서 반대방향으로 위치할 수 있다.
- Dipole-dipole interaction는 electrostatic interaction보다는 빠르게, Van der Waals interactions보다는 느리게 감소한다.
- Ion-dipole interactions은 한 분자의 전하를 띤 작용기(ion group)과 다른 분자의 dipole 사이에서 일어난다.
- Dipole-dipole interaction보다 강하고 거리 의존성도 덜하다.
- Induced dipole interaction은 예를 들어, 그림처럼 aromatic ring이 quaternary ammonium ion과 같은 이온 그룹과 interaction할 수 있다는 것이다.
- 양전하를 띤 quaternary ammonium ion group이 aromatic ring의 π 전자 구름을 왜곡시켜, ring의 면은 전자 풍부하게 ring의 가장자리는 전자 결핍 상태가 되도록 하기 때문이다.
- 이를 cation-pi interaction라고 부른다. (양이온 - π 상호작용), 아세틸 콜린이 target과 이런식으로 interactiong한다.
The role of water and hydrophobic interactions
분자와 분자가 binding 하는데만 집중해서 살펴봤는데, 실제로 분자는 Repulsive interactions 또한 하고 있다. (반발 상호작용) repulsive interactions 않는다면 모든 분자들이 서로를 고려하지 않고 하나로 합쳐지려고 할 것이다. 그런 흐름으로 drug와 target binding에서 고려해야 할 중요한 요인이 있는데, 그것은 물이다.
- 우리가 target하는 거대분자는 수용액 환경에 존재한다. drug는 그 환경을 통과해서 target에 도달해야 하므로 물에 녹아 있는 상태이다.
- Drug와 target을 둘러싼 물 분자는 interaction이 일어나기 전에 제거되어야 한다. 이 때, 에너지를 사용하며 물을 제거하는 에너지가 너무 크면 drug는 효과를 내기 어렵다.
- 실제로 경우에 따라 drug의 극성 결합기를 제거해서 탈수화 에너지를 낮추는 것이 유리할 수 있다. (항바이러스제인 Ritonavir의 개발 과정에서 이러한 전략이 사용되었다.)
- 또 다른 전략으로 drug에 극성기를 추가해서 수용성을 높이는데, 이 경우에는 drug가 결합할 때 해당 작용이가 binding site에서 바깥쪽으로 돌출되어 용매에 노출되도록 배치하는 것이 중요하다. 이렇게 하면 극성기를 둘러싼 물 분자를 제거할 필요가 없어서 drug와 target이 binding할 때 E 손실이 발생하지 않는다.
- Hydrophobic region은 당연히 물 분자에 의해 수화될 수 없다. 대신 주변의 물 분자들이 서로 더 강하게 interaction해서 비극성 표면 근처에서 층을 형성한다(Structured water layer). 이는 엔트로피가 감소한 상태이므로 음의 엔트로피를 의미한다.
- 그러나 drug의 hydrophobic region과 target의 hydrophobic region가 맞닿으면 이러한 물 분자가 해방되어 덜 질서있는 상태(Unstructured water)가 되고 엔트로피가 증가하고 binding E가 이득을 얻게 된다.
- 이러한 hydrophobic interaction은 각 Ų의 소수성 표면당 약 0.1~0.2 kJ mol⁻¹으로 매우 작지만, 전체적으로는 상당한 기여를 하기 때문에 중요하다.
- 하지만, drug의 hydrophobic region이 binding region의 hydrophobic region과 충분히 가까이 있지 않으면 물이 두 표면 사이에 갇혀 엔트로피 증가가 크게 일어나지 않는다.
쉽게 말하면, 엔트로피가 증가(무질서도가 증가)인 물 분자가 자유롭게 돌아다니는 상태일 때 에너지 측면에서 유리한데 물 분자들이 자기들끼리 수소 결합으로 network를 형성해서 안정한 상태로 있으면 소모해야 하는 에너지가 많이 든다. 그런데, hydrophobic region으로 인해 물 분자가 hydrophobic region 사이에서 탈출하면 엔트로피가 증가하고 자유롭게 돌아다니면서 hydrophobic interaction의 E 측면에서 유리하게 되어 결합을 할 수 있다.
Reference
- Medicinal chemistry, fifth edition, GRAHAM L. PATRICK
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